Imuran 123

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IMURAN: Ficha Técnica y de indicaciones generales IMURAN - tableta azatioprina Prometheus Laboratories Inc. INFORMACIÓN DE PRODUCTOS Rx solamente ADVERTENCIA MALIGNIDAD inmunosupresión crónica con Imuran, un antimetabolito de purina aumenta el riesgo de cáncer en seres humanos. Los informes de malignidad incluyen el linfoma postrasplante y hepatosplénico linfoma de células T (HSTCL) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los médicos usan este medicamento deben ser muy familiarizados con este riesgo, así como con el potencial mutagénico tanto a hombres y mujeres y con posibles toxicidades hematológicas. Los médicos deben informar a los pacientes del riesgo de malignidad con Imuran. Ver ADVERTENCIAS. DESCRIPCIÓN: IMURAN (azatioprina), un antimetabolito inmunosupresor, está disponible en forma de tabletas para administración oral. Cada comprimido ranurado contiene 50 mg de azatioprina y los ingredientes inactivos lactosa, estearato de magnesio, almidón de patata, povidona y ácido esteárico. La azatioprina es químicamente 6- (1-metil-4-nitro-1H-imidazol-5-il) tio-1 H purina. La fórmula estructural de la azatioprina es: Es un derivado de imidazolilo de 6-mercaptopurina y muchos de sus efectos biológicos son similares a las del compuesto original. La azatioprina es insoluble en agua, pero puede disolverse con la adición de un equivalente molar de álcali. La azatioprina es estable en solución a pH neutro o ácido, pero la hidrólisis de la mercaptopurina se produce en exceso de hidróxido de sodio (0,1 N), especialmente en el calentamiento. La conversión a la mercaptopurina también se produce en presencia de compuestos de sulfhidrilo tales como cisteína, glutatión, y sulfuro de hidrógeno. Farmacología clínica: La azatioprina se absorbe bien tras la administración oral. radiactividad sérica máxima se produce en 1 a 2 horas después por vía oral 35 S-azatioprina y se desintegra con una vida media de 5 horas. Esto no es una estimación de la vida media de la azatioprina en sí, sino que es la tasa de atenuación de los 35 S-que contienen metabolitos de la droga. Debido a un amplio metabolismo, sólo una fracción de la radiactividad está presente como azatioprina. Las dosis habituales producen niveles sanguíneos de azatioprina, mercaptopurina y de derivados de ella, que son bajos (1 mcg / ml). Los niveles en sangre son de poco valor predictivo para la terapia ya que la magnitud y duración de los efectos clínicos se correlacionan con los niveles de tiopurina de nucleótidos en los tejidos en lugar de con los niveles de fármaco en plasma. La azatioprina y la mercaptopurina se une moderadamente a las proteínas séricas (30) y son parcialmente dializable. Ver SOBREDOSIS. La azatioprina es metabolizado a 6-mercaptopurina (6-MP). Ambos compuestos se eliminan rápidamente de la sangre y se oxidan o metilados en los eritrocitos y el hígado no azatioprina o mercaptopurina es detectable en la orina después de 8 horas. La activación de 6-mercaptopurina se produce a través de hipoxantina-guanina (HGPRT) y una serie de procesos multi-enzimáticas que implican quinasas para formar 6-tioguanina nucleótidos (6-TGNs) como metabolitos principales (Ver Esquema Metabolismo en la Figura 1). La citotoxicidad de la azatioprina es debido, en parte, a la incorporación de 6-TGN en el ADN. 6-MP se somete a dos de las principales rutas de inactivación (Figura 1). Una de ellas es la metilación del tiol, que es catalizada por la enzima tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), para formar el metabolito inactivo metil-6-MP (6-MEMP). actividad TPMT es controlado por un polimorfismo genético. 1, 2, 3 para los caucásicos y afroamericanos, aproximadamente el 10 de la población heredan un alelo no funcional TPMT (heterocigotos) confiere actividad TPMT intermedia, y 0,3 heredar dos TPMT alelos no funcionales (homocigotos) para la actividad baja o ausente TPMT. alelos no funcionales son menos comunes en los asiáticos. actividad TPMT se correlaciona inversamente con 6-TGN niveles en los eritrocitos y presumiblemente otros tejidos hematopoyéticos, ya que estas células tienen la xantina oxidasa insignificante actividades (que participan en la otra vía de la inactivación), dejando la metilación TPMT como la única vía de la inactivación. Los pacientes con la actividad de la TPMT intermedia pueden estar en mayor riesgo de mielotoxicidad si reciben dosis convencionales de Imuran. Los pacientes con actividad baja o ausente TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar graves, mielotoxicidad en peligro la vida si reciben dosis convencionales de Imuran. 4-9 genotipado o fenotipado TPMT (actividad TPMT glóbulos rojos) pueden ayudar a identificar a los pacientes que están en un mayor riesgo de desarrollar toxicidad Imuran. 2, 3, 7, 8, resultados (actividad TPMT de eritrocitos) 9 fenotipificación precisa no son posibles en pacientes que han recibido transfusiones de sangre recientes. Ver ADVERTENCIAS. PRECAUCIONES: Interacciones de medicamentos. PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio y secciones de reacciones adversas. Figura 1. Metabolismo de vía azatioprina: competir vías resultado la inactivación por TPMT o XO, o la incorporación de nucleótidos en el ADN citotóxicos. BPF: guanosina monofosfato sintetasa HGPRT: hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa expediente de PEI: monofosfato de inosina deshidrogenasa Memp: metilmercaptopurina MeMPN: metilmercaptopurina nucleótido TGN: nucleótidos Thioguanine TIMP: tioinosina TPMT monofosfato: tiopurina S-metiltransferasa TU tioúrico ácido XO: La xantina oxidasa (Adaptado de Farmacogenómica 2002 3: 89 a 98 y Cancer Res 2001 61:. desde 5810 hasta 5816) Otra vía de inactivación es la oxidación, que es catalizada por la xantina oxidasa (XO) para formar ácido 6-tioúrico. La inhibición de la xantina oxidasa en pacientes tratados con alopurinol (Zyloprim) es la base para la reducción de la dosis de azatioprina se requiere en estos pacientes (ver Precauciones: Interacciones con otros medicamentos). Las proporciones de metabolitos son diferentes en los pacientes individuales, y esto probablemente representa el magnitud variable y duración de los efectos de la droga. El aclaramiento renal no es probablemente importante en la predicción de la eficacia biológica o toxicidades, a pesar de la reducción de la dosis se practica en pacientes con función renal deficiente. Homoinjerto Supervivencia: El uso de la azatioprina para la inhibición del rechazo de aloinjerto renal está bien establecido, el mecanismo (s) para esta acción son un tanto oscuro. El medicamento suprime la hipersensibilidad de tipo mediada por células y causa alteraciones variables en la producción de anticuerpos. Supresión de los efectos de las células T, incluyendo la ablación de la supresión de células T, es dependiente de la relación temporal con estímulo antigénico o injerto. Este agente tiene poco efecto sobre los rechazos de injertos establecidos o respuestas secundarias. Las alteraciones en las respuestas inmunes específicas o funciones inmunológicas en los receptores de trasplante son difíciles de relacionar específicamente a la inmunosupresión por azatioprina. Estos pacientes tienen respuestas subnormales a las vacunas, los bajos números de células T, y la fagocitosis anormal de células de sangre periférica, pero sus respuestas mitogénicas, inmunoglobulinas séricas, y las respuestas de anticuerpos secundarios son generalmente normales. Respuesta inmunoinflamatorias: azatioprina suprime manifestaciones de la enfermedad, así como la patología subyacente en modelos animales de enfermedad autoinmune. Por ejemplo, la gravedad de la artritis por adyuvante se reduce por azatioprina. Los mecanismos por los que la azatioprina afecta a las enfermedades autoinmunes no se conocen. La azatioprina es pruebas inmunosupresores, hipersensibilidad retardada y citotoxicidad celular siendo suprimida a un mayor grado que son las respuestas de anticuerpos. En el modelo de rata de artritis adyuvante, azatioprina se ha demostrado que inhibe la hiperplasia de los ganglios linfáticos. que precede a la aparición de los signos de la enfermedad. Tanto el inmunosupresor y efectos terapéuticos en modelos animales dependen de la dosis. La azatioprina se considera un fármaco de acción lenta y puede persistir efectos después de la droga ha sido descontinuado. INDICACIONES Y USO: IMURAN está indicado como adyuvante para la prevención del rechazo en homotrasplante renal. También está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa para reducir los signos y síntomas. Renal homotrasplante: IMURAN se indica como un adjunto para la prevención del rechazo en homotrasplante renal. La experiencia con más de 16.000 trasplantes muestra una supervivencia de los pacientes de 5 años de 35 a 55, pero esto depende de los donantes, la altura de los antígenos HLA del donante, anti-o anti-B de células aloantıgeno anticuerpos y otras variables. El efecto de estas variables en IMURAN no ha sido probado en ensayos clínicos controlados. Artritis reumatoide: IMURAN está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa (RA) para reducir los signos y síntomas. Aspirina, no esteroides anti-inflamatorios y / o glucocorticoides en dosis bajas puede continuarse durante el tratamiento con Imuran. El uso combinado de Imuran con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD) no ha sido estudiada, ya sea para beneficio añadido o efectos adversos inesperados. El uso de Imuran con estos agentes no se puede recomendar. Contraindicaciones: IMURAN no deben administrarse a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco. IMURAN no debe ser utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide en mujeres embarazadas. Los pacientes con artritis reumatoide tratados previamente con agentes alquilantes (ciclofosfamida, clorambucil, melfalán, u otros) pueden tener un riesgo de malignidad prohibitivos si son tratados con Imuran. ADVERTENCIAS: Los pacientes cáncer tratados inmunosupresores, incluyendo IMURAN, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel. Los médicos deben informar a los pacientes del riesgo de malignidad con Imuran. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar y la luz ultravioleta se debe limitar el uso de ropa protectora y utilizar un protector solar con un factor de protección alto. pacientes con trasplante renal se sabe que tienen un mayor riesgo de malignidad, predominantemente cáncer de piel y células reticulares o tumores linfomatosa. El riesgo de linfomas post-trasplante puede aumentar en los pacientes que reciben un tratamiento agresivo con fármacos inmunosupresores, incluyendo Imuran. Por lo tanto, la terapia de fármaco inmunosupresor se debe mantener en los niveles eficaces más bajas. La información está disponible en el riesgo de malignidad con el uso de IMURAN en la artritis reumatoide (ver Reacciones adversas). No ha sido posible definir el riesgo de malignidad precisa debido a IMURAN. Los datos sugieren que el riesgo puede estar elevada en pacientes con artritis reumatoide, aunque inferior a la de los pacientes con trasplante renal. Sin embargo, la leucemia mielógena aguda, así como tumores sólidos han sido reportados en pacientes con artritis reumatoide que han recibido IMURAN. casos inflamatorios Enfermedad Intestinal posteriores a la comercialización de linfoma de células T hepatosplénico (HSTCL), un tipo raro de linfoma de células T, se han reportado en pacientes tratados con Imuran. Estos casos han tenido un curso de enfermedad muy agresiva y han sido mortales. La mayoría de los casos reportados han ocurrido en pacientes con No se ha establecido la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Citopenias leucopenia grave, trombocitopenia, anemias, incluyendo anemia macrocítica, y / o pancitopenia pueden ocurrir en pacientes que están siendo tratados con Imuran. también se puede producir supresión de la médula ósea severa. Los pacientes con transferasa actividad intermedia tiopurina S-metilo (TPMT) pueden presentar un mayor riesgo de mielotoxicidad si reciben dosis convencionales de Imuran. Los pacientes con actividad baja o ausente TPMT tienen un mayor riesgo de desarrollar graves, mielotoxicidad en peligro la vida si reciben dosis convencionales de Imuran. genotipado o fenotipado TPMT pueden ayudar a identificar a los pacientes que están en un mayor riesgo de desarrollar toxicidad Imuran. 2-9 (ver Precauciones: Pruebas de laboratorio). toxicidades hematológicas están relacionados con la dosis y pueden ser más graves en los pacientes con trasplante renal, cuyos homoinjerto está experimentando rechazo. Se sugiere que los pacientes en IMURAN tienen un recuento sanguíneo completo, incluyendo recuento de plaquetas, semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, a continuación, mensuales o con mayor frecuencia si son necesarias modificaciones de dosis u otros cambios de terapia. se puede producir supresión hematológica retardada. la pronta reducción de la dosis o la retirada temporal del medicamento puede ser necesario si se produce una caída rápida en o persistentemente bajo recuento de leucocitos, u otra evidencia de depresión de la médula ósea. La leucopenia no se correlaciona con efecto terapéutico, por tanto, la dosis no se debe aumentar intencionalmente para reducir el recuento de glóbulos blancos. Las infecciones graves los pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Imuran, están en mayor riesgo de bacterias, virus, hongos, protozoos y las infecciones oportunistas, incluyendo la reactivación de infecciones latentes. Estas infecciones pueden conducir a graves, incluyendo resultados fatales. Leucoencefalopatía multifocal progresiva casos de infección asociada al virus JC que resulta en la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces fatales, han sido reportados en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Imuran. Los factores de riesgo para PML incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. Considere el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que se presenta con manifestaciones neurológicas de nueva aparición y considerar la consulta con un neurólogo como se indica clínicamente. Considere la posibilidad de reducir la cantidad de inmunosupresión en los pacientes que desarrollan LMP. En los pacientes de trasplante, considere el riesgo de que la reducción de la inmunosupresión representa al injerto. Efecto sobre el esperma en animales IMURAN se ha reportado que causa depresión temporal en la espermatogénesis y la reducción de la viabilidad de esperma y recuento de esperma en ratones a dosis 10 veces la dosis terapéutica humana 10 un porcentaje reducido de apareamientos fértiles se produjo cuando los animales recibieron 5 mg / kg. 11 Embarazo: Categoría D. IMURAN puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. IMURAN no debe administrarse durante el embarazo sin cuidadosa consideración de los riesgos y beneficios. Siempre que sea posible, el uso de IMURAN en pacientes embarazadas debe ser evitado. Este medicamento no debe ser usado para el tratamiento de la artritis reumatoide en mujeres embarazadas. 12 IMURAN es teratogénico en conejos y ratones cuando se administra en dosis equivalentes a la dosis humana (5 mg / kg al día). Las anomalías incluyen malformaciones esqueléticas y anomalías viscerales. 11 inmunológica Limited y otras anomalías se han producido en unos pocos bebés nacidos de receptores de aloinjertos renales en Imuran. En un informe detallado caso, documentado 13 linfopenia, la disminución de los niveles de IgG e IgM, la infección por CMV, y una disminución de la sombra del timo se observaron en un bebé nacido de una madre que recibieron 150 mg de azatioprina y prednisona 30 mg al día durante todo el embarazo. A las 10 semanas se normalizaron mayoría de las funciones. DeWitte et al informaron de pancitopenia y la deficiencia inmune grave en un bebé prematuro cuya madre recibió 125 mg de azatioprina y 12,5 mg de prednisona al día. 14 Ha habido dos informes publicados de los hallazgos físicos anormales. Williamson y Karp describen un bebé nacido con polidactilia preaxial cuya madre recibió azatioprina 200 mg al día y prednisona 20 mg cada dos días durante el embarazo. 15 Tallent et al describen un lactante con una gran mielomeningocele en la región lumbar superior, caderas dislocadas bilaterales, y el pie zambo equinovaro bilateral. El padre estaba en tratamiento con azatioprina a largo plazo. 16 Beneficio en comparación con el riesgo debe sopesarse cuidadosamente antes de su uso en pacientes de IMURAN de potencial reproductivo. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos para evitar quedarse embarazada. PRECAUCIONES: General: Una reacción de hipersensibilidad gastrointestinal caracterizada por náuseas y vómitos severos ha sido reportado. Estos síntomas también pueden ir acompañados de diarrea, erupción cutánea, fiebre, malestar general, mialgias, elevaciones de las enzimas hepáticas, y en ocasiones, hipotensión. Los síntomas de toxicidad gastrointestinal más a menudo se desarrollan dentro de las primeras semanas de la terapia con Imuran y son reversibles con la suspensión del fármaco. La reacción puede repetirse dentro de horas después de la re-estimulación con una dosis única de Imuran. Información para los pacientes: Los pacientes que se iniciaron el IMURAN debe ser informado de la necesidad de los recuentos de sangre periódicos mientras están recibiendo el medicamento y deben ser alentados a reportar cualquier sangrado o magulladuras inusuales a su médico. Se les debe informar del peligro de infección mientras recibían IMURAN y se les pidió que informe signos y síntomas de la infección a su médico. instrucciones de dosificación debe prestar especial atención al paciente, especialmente cuando IMURAN está siendo administrada en presencia de insuficiencia renal o de forma concomitante con alopurinol (ver Interacciones con otros medicamentos subsección y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Los pacientes deben ser advertidos de los riesgos potenciales del uso de IMURAN durante el embarazo y durante el período de lactancia. El aumento del riesgo de tumores malignos después de la terapia con Imuran se debe explicar al paciente. Pruebas de laboratorio: Conteo sanguíneo completo (CBC) Monitoreo: Los pacientes en IMURAN deben tener un recuento sanguíneo completo, incluyendo recuento de plaquetas, semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, después mensualmente o con mayor frecuencia si las alteraciones de la dosificación o otros cambios de terapia son necesarios. Prueba de TPMT: Se recomienda que se considere la posibilidad ya sea de genotipo o fenotipo pacientes para TPMT. métodos de fenotipado y genotipado están disponibles comercialmente. Los alelos no funcionales más comunes asociados con niveles reducidos de actividad de la TPMT son TPMT2, TPMT3A y TPMT3C. Los pacientes con dos alelos no funcionales (homocigotos) tienen una actividad baja o ausente TPMT y los que tienen un alelo no funcional (heterocigoto) tienen una actividad intermedia. fenotipificación precisa resultados (actividad TPMT de eritrocitos) no son posibles en pacientes que han recibido transfusiones de sangre recientes. TPMT prueba también puede ser considerado en pacientes con resultados anormales de CBC que no responden a la reducción de la dosis. la interrupción del tratamiento temprano en estos pacientes es aconsejable. TPMT prueba no se puede suplir la vigilancia sanguíneo completo COUNT (CBC) en pacientes tratados con Imuran. Ver Farmacología clínica. Advertencias. Las reacciones adversas y secciones de dosificación y la administración. Interacción con otros medicamentos: El uso con alopurinol: Una de las vías para la inactivación de la azatioprina es inhibida por alopurinol. Los pacientes que reciben IMURAN y alopurinol concomitantemente deben tener una reducción de la dosis de IMURAN, a aproximadamente 1/3 a 1/4 de la dosis habitual. Se recomienda que una reducción de la dosis o terapias alternativas considerarse para pacientes con una actividad baja o ausente TPMT que reciben IMURAN y alopurinol debido a que tanto la TPMT y las vías de inactivación XO se ven afectados. Ver Farmacología clínica. Advertencias. PRECAUCIONES: Pruebas de laboratorio y secciones de reacciones adversas. El uso con aminosalicilatos: Hay evidencia in vitro de que los derivados aminosalicilatos (por ejemplo, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina o) inhiben la enzima TPMT. El uso concomitante de estos agentes con Imuran debe hacerse con precaución. Utilizar con otros agentes que afectan Myelopoesis: Los fármacos que pueden afectar la producción de leucocitos, incluyendo cotrimoxazol, puede conducir a leucopenia exagerada, especialmente en receptores de trasplante renal. Uso con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina: El uso de inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina para el control de la hipertensión en pacientes tratados con azatioprina se ha informado de inducir anemia y leucopenia grave. El uso con Warfarina: Imuran puede inhibir el efecto anticoagulante de la warfarina. Uso con ribavirina: El uso de ribavirina para la hepatitis C en pacientes que reciben azatioprina se ha informado de inducir pancitopenia grave y puede aumentar el riesgo de mielotoxicidad relacionados con azatioprina. Se requiere deshidrogenasa monofosfato de inosina (IMDH) para una de las vías metabólicas de la azatioprina. La ribavirina es conocida para inhibir IMDH, lo que conduce a la acumulación de un metabolito de la azatioprina, 6-monofosfato methylthioionosine (6-MTITP), que se asocia con mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia y anemia). Los pacientes que reciben azatioprina con ribavirina se deben realizar hemogramas completos, incluyendo recuento de plaquetas, supervisado por semana durante el primer mes, dos veces al mes para el segundo y tercer mes de tratamiento, después mensualmente o con mayor frecuencia si los cambios de dosis o de otro tipo de terapia son necesarias. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: Véase la sección ADVERTENCIAS. Embarazo: Efectos teratogénicos: embarazo categoría D. Véase la sección ADVERTENCIAS. Madres lactantes: No se recomienda el uso de IMURAN en madres lactantes. Azatioprina o sus metabolitos se transfieren en niveles bajos, tanto por vía transplacentaria y en la leche materna. 17, 18, 19 Debido al potencial de tumorigenicidad demostrado por azatioprina, una decisión debe ser tomada si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de la azatioprina en pacientes pediátricos no han sido establecidas. DrugInserts. com proporciona prospecto y la etiqueta de información fiable sobre los medicamentos comercializados expuestos por los fabricantes para la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos. Información sobre el paquete no se revisa o actualiza por separado por DrugInserts. com. Cada entrada etiqueta del envase individual contiene un identificador único que se puede utilizar para asegurar más detalles directamente de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y / o en la FDA. Compartir esta información con otros medicamentos También por esta relacionado Fabricante Búsquedas dentro de la sección: Ensayos Clínicos uso de prueba Boletín de la búsqueda de ensayos clínicos con este producto: FDA MedWatch Vier 13 May 2016. 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