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Zerit (estavudina) - Advertencias y precauciones ADVERTENCIA LÁCTICAS la acidosis y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluidos estavudina y otros antirretrovirales. La acidosis láctica FATAL ha informado en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. LA COMBINACIÓN DE estavudina y didanosina debe utilizarse con precaución durante el embarazo y se recomienda sólo si el beneficio potencial supere claramente el riesgo potencial (véase Advertencias y Precauciones: gestación). PANCREATITIS mortales y no mortales se han producido durante la terapia cuando ZERIT era parte de un régimen de combinación que incluía DIDANOSINA tanto en pacientes no tratados previamente y con experiencia en tratamiento, INDEPENDIENTEMENTE DE grado de inmunosupresión (ver Advertencias). ADVERTENCIAS Acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis: La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo estavudina y otros antirretrovirales. Aunque las tasas relativas de acidosis láctica no se han evaluado en ensayos bien controlados prospectivos, de cohorte longitudinal y estudios retrospectivos sugieren que este evento infrecuente puede ser más a menudo asociado con combinaciones antirretrovirales que contienen estavudina. el sexo femenino, la obesidad, y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. La acidosis láctica fatal ha sido reportado en las mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. La combinación de estavudina y didanosina debe utilizarse con precaución durante el embarazo y se recomienda sólo si el beneficio potencial supere claramente el riesgo potencial (ver Precauciones: gestación). Particular, se debe tener precaución cuando se administre ZERIT a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática sin embargo, también se han reportado casos de acidosis láctica en pacientes sin factores de riesgo conocidos. fatiga generalizada, síntomas digestivos (náuseas, vómitos, dolor abdominal y pérdida de peso inexplicada) síntomas respiratorios (taquipnea y disnea) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora, véase 3. Los síntomas neurológicos) podría ser indicativo del desarrollo de hiperlactatemia sintomática o láctico síndrome de acidosis. El tratamiento con Zerit (estavudina) debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de hiperlactatemia sintomática, acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). Insuficiencia hepática y toxicidad: La seguridad y eficacia de Zerit no han sido establecidas en pacientes infectados por VIH con enfermedad hepática subyacente significativa. Durante la terapia antirretroviral combinada, los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática, incluyendo reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales, y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en tales pacientes, interrupción o suspensión del tratamiento debe ser considerado. Un mayor riesgo de hepatotoxicidad puede ocurrir en pacientes tratados con Zerit en combinación con didanosina e hidroxiurea en comparación a cuando Zerit se usa solo. Las muertes atribuidas a la hepatotoxicidad se han producido en los pacientes que recibieron esta combinación. Esta combinación debe ser evitado. El uso con interferón y ribavirina regímenes basados en estudios in vitro han demostrado la ribavirina puede reducir la fosforilación de pirimidina análogos de nucleósidos tales como la estavudina. Aunque no hay evidencia de un farmacocinéticas o farmacodinámicas (por ejemplo, pérdida de la supresión virológica VIH / VHC) se observó interacción cuando la ribavirina se administró junto con estavudina en / VHC pacientes coinfectados con VIH (ver Farmacología clínica: Interacciones con otros medicamentos), descompensación hepática (algunos de ellos mortales ) se ha producido en / VHC pacientes coinfectados con VIH que reciben terapia de combinación antirretroviral para el VIH y el interferón y la ribavirina. Los pacientes que recibieron interferón con o sin ribavirina y estavudina deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada al tratamiento, especialmente descompensación hepática. La interrupción de la estavudina debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh 6) (ver la información de prescripción completa para interferón y ribavirina). Los síntomas neurológicos: La debilidad motora Raramente se ha reportado en pacientes que reciben terapia antirretroviral de combinación con ZERIT. La mayor parte de los casos se produjeron en el marco de la acidosis láctica. La evolución de la debilidad motora puede imitar la presentación clínica del síndrome de Guillain-Barr (incluyendo insuficiencia respiratoria). Los síntomas pueden continuar o empeorar después de la discontinuación de la terapia. La neuropatía periférica, que se manifiesta por entumecimiento, hormigueo o dolor en las manos o los pies, se ha reportado en pacientes que reciben terapia ZERIT. La neuropatía periférica se ha producido con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada por VIH, con antecedentes de neuropatía, o en pacientes que reciben otros fármacos que se han asociado con la neuropatía, incluyendo didanosina (ver Reacciones adversas). Pancreatitis: Pancreatitis fatal y no fatal han ocurrido durante la terapia cuando ZERIT era parte de un régimen de combinación que incluía didanosina, tanto en pacientes no tratados previamente y con experiencia en tratamiento, sin importar el grado de inmunosupresión. La combinación de ZERIT y didanosina y cualesquiera otros agentes que son tóxicos para el páncreas debe suspenderse en pacientes con sospecha de pancreatitis. Reanudar el tratamiento con ZERIT después de un diagnóstico confirmado de la pancreatitis debe realizarse con especial cuidado y vigilancia estrecha del paciente. El nuevo régimen no debe contener didanosina. PRECAUCIONES Redistribución de Grasa redistribución / acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y la apariencia cushingoide se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluyendo ZERIT. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) o tuberculosis), que puede requerir evaluación y el tratamiento. Información para los pacientes (Ver Guía de medicamentos.) Los pacientes deben ser informados de la importancia de la detección temprana de los síntomas de hiperlactatemia sintomática o síndrome de acidosis láctica, que incluyen la pérdida inexplicable de peso, malestar abdominal, náuseas, vómitos, fatiga, disnea y debilidad motora . Los pacientes en los que se desarrollan estos síntomas deben buscar atención médica inmediata. puede ser necesaria la suspensión del tratamiento ZERIT. Los pacientes deben ser informados de que una toxicidad importante de ZERIT (estavudina) es la neuropatía periférica. Los pacientes deben ser conscientes de que la neuropatía periférica se manifiesta por entumecimiento, hormigueo o dolor en las manos o los pies, y que estos síntomas deben ser reportados a sus médicos. Los pacientes deben ser informados de que la neuropatía periférica se produce con mayor frecuencia en pacientes que tienen enfermedad avanzada por VIH o con antecedentes de neuropatía periférica, y que la modificación de la dosis y / o suspensión del ZERIT puede ser necesaria si la toxicidad se desarrolla. Los cuidadores de niños pequeños que reciben terapia ZERIT deben ser instruidos en cuanto a la detección y notificación de la neuropatía periférica. Los pacientes deben ser informados de que cuando Zerit se usa en combinación con otros agentes con efectos tóxicos similares, la incidencia de eventos adversos puede ser mayor que cuando Zerit se usa solo. Un mayor riesgo de pancreatitis, que puede ser fatal, se puede producir en los pacientes tratados con la combinación de ZERIT y didanosina. Los pacientes tratados con esta combinación deben ser estrechamente monitorizados para detectar síntomas de pancreatitis. Un mayor riesgo de hepatotoxicidad, que puede ser fatal, puede ocurrir en pacientes tratados con ZERIT en combinación con didanosina e hidroxiurea. Esta combinación debe ser evitado. Los pacientes deben ser informados de que ZERIT (estavudina) no es una cura para la infección por el VIH, y que pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas con la infección por el VIH, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben ser advertidos de permanecer bajo el cuidado de un médico cuando el tratamiento con Zerit. Se debe advertir que la terapia Zerit no se ha demostrado que reduce el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Los pacientes deben ser informados de que los efectos a largo plazo de ZERIT se desconoce en este momento. Los pacientes deben ser informados de que los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) recomiendan que los recién nacidos de madres infectadas por el VIH no de enfermería para reducir el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH. Los pacientes deben ser informados de que la redistribución o acumulación de grasa corporal pueden ocurrir en individuos que reciben terapia antirretroviral y que la causa y la salud a largo plazo efectos de estas condiciones no se conocen en este momento. Los pacientes deben ser advertidos de la importancia de la adhesión a cualquier régimen antirretroviral, incluyendo los que contienen ZERIT. Interacción con otros medicamentos (véase también Farmacología clínica) Zidovudina inhibe competitivamente la fosforilación intracelular de la estavudina. Por lo tanto, el uso de zidovudina en combinación con ZERIT debe ser evitado. Los datos in vitro indican que la fosforilación de estavudina también se inhibe a concentraciones relevantes por doxorrubicina y ribavirina. La importancia clínica de estas interacciones in vitro es desconocida, por lo tanto, el uso concomitante de estavudina con cualquiera de estos medicamentos debe realizarse con precaución. (Ver ADVERTENCIAS.) Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad En estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratones y ratas, estavudina fue carcinogénico a dosis que produjeron exposiciones (AUC) 39 y 168 veces, respectivamente, la exposición humana a la dosis clínica recomendada. tumores hepáticos benignos y malignos en ratones y ratas y los tumores malignos de la vejiga urinaria en ratas macho tuvieron lugar a niveles de exposición 250 (ratones) y 732 (ratas) veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada. La estavudina no fue mutagénico en el Ames, E. coli mutación inversa, o la célula de mamífero adelante ensayos de mutación genética CHO / HGPRT, con y sin activación metabólica. Estavudina produjo resultados positivos en los ensayos clastogenesis linfocitos y fibroblastos de ratón humanos in vitro y en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo. En los ensayos in vitro, estavudina elevó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos (concentraciones de 25 a 250 g / mL, sin activación metabólica) y aumentó la frecuencia de focos transformados en las células de fibroblastos de ratón (concentraciones de 25 a 2500 g / mL , con y sin activación metabólica). En el ensayo de micronúcleos in vivo, estavudina era clastogénico en células de médula ósea después de la administración oral a ratones estavudina en dosis de 600 a 2000 mg / kg / día durante 3 días. No hay evidencia de alteración de la fertilidad se observó en las ratas con exposiciones (basado en C max) de hasta 216 veces la observada después de una dosis clínica de 1 mg / kg / día. estudios de categoría C Reproducción Embarazo se han realizado en ratas y conejos con exposiciones (basadas en la C max) de hasta 399 y 183 veces, respectivamente, de la que se observa en una dosis clínica de 1 mg / kg / día y no han revelado evidencia de teratogenicidad. La incidencia en los fetos de una variación del esqueleto común, la osificación osificar o incompleta de esternebra, se incrementó en ratas a 399 veces la exposición humana, mientras que ningún efecto se observó a 216 veces la exposición humana. Una pérdida post-implantación leve se observó a 216 veces la exposición humana sin efecto observado en aproximadamente 135 veces la exposición humana. Un aumento en la mortalidad neonatal precoz rata (nacimiento hasta los 4 días de edad) se produjo a 399 veces la exposición humana, mientras que la supervivencia de los recién nacidos no se vio afectada en aproximadamente 135 veces la exposición humana. Un estudio en ratas mostró que la estavudina se transfiere al feto a través de la placenta. La concentración en el tejido fetal era aproximadamente la mitad de la concentración en el plasma materno. Los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. No hay estudios adecuados y bien controlados de estavudina en mujeres embarazadas. Estavudina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. La acidosis láctica fatal ha sido reportado en las mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. No está claro si el embarazo aumenta el riesgo de síndrome de acidosis láctica esteatosis hepática / reportado en mujeres no embarazadas que reciben análogos de nucleósidos (ver Advertencias: La acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis). La combinación de estavudina y didanosina debe utilizarse con precaución durante el embarazo y se recomienda sólo si el beneficio potencial supere claramente el riesgo potencial. Los proveedores de salud que atienden a las mujeres embarazadas infectadas por el VIH que reciben estavudina deben estar alerta para el diagnóstico precoz del síndrome de acidosis láctica esteatosis hepática /. Antirretroviral Registro de embarazos: Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a estavudina y otros agentes antirretrovirales, un registro de embarazos antirretroviral se ha establecido. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. Madres lactantes Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH. Los estudios en ratas lactantes demostraron que la estavudina se excreta en la leche. Aunque no se sabe si la estavudina se excreta en la leche humana, existe la posibilidad de efectos adversos de la estavudina en niños lactantes. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH y la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben ser instruidos para no dar el pecho si están recibiendo ZERIT. Uso pediátrico El uso de estavudina en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta la adolescencia es apoyada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de estavudina en adultos con datos farmacocinéticos y de seguridad adicionales en pacientes pediátricos. Los eventos adversos y anormalidades de laboratorio reportado en pacientes pediátricos en los estudios clínicos fueron generalmente consistentes con el perfil de seguridad de la estavudina en adultos. Estos estudios incluyen ACTG 240, donde 105 pacientes pediátricos de 3 meses a 6 años de edad recibieron ZERIT 2 mg / kg / día durante una media de 6,4 meses en un ensayo clínico controlado en 185 recién nacidos recibieron ZERIT 2 mg / kg / día, ya sea solo o en combinación con didanosina desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad y un ensayo clínico en el que los recién nacidos recibieron ZERIT 8 2 mg / kg / día en combinación con didanosina y nelfinavir desde el nacimiento hasta 4 semanas de edad. farmacocinética de la estavudina se han evaluado en 25 pacientes pediátricos infectados por el VIH entre las edades de 5 semanas a 15 años y en el peso de 2 a 43 kg después de IV o la administración oral de dosis únicas y regímenes de dos veces al día y en 30 expuesto VIH-o - los recién nacidos infectados con edades desde el nacimiento hasta 4 semanas después de la administración oral de los regímenes de dos veces al día (ver Farmacología clínica. Tabla 3). Uso geriátrico Los estudios clínicos de ZERIT (estavudina) no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes. Mayor sensibilidad de algunos individuos mayores a los efectos de Zerit no se puede descartar. En una monoterapia Programa Ampliado de acceso para los pacientes con infección por VIH avanzada, la neuropatía periférica o síntomas neuropáticos periféricos se observó en 15 de 40 (38) pacientes de edad avanzada que recibieron 40 mg dos veces al día y 8 de 51 (16) de los pacientes de edad avanzada que recibieron 20 mg dos veces al día. De los aproximadamente 12.000 pacientes incluidos en el programa de acceso expandido, neuropatía periférica o síntomas neuropáticos periféricos desarrollados en 30 de los pacientes que recibieron 40 mg dos veces al día y 25 de los pacientes que recibieron 20 mg dos veces al día. Los pacientes ancianos deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de la neuropatía periférica. Zerit se sabe que se excreta principalmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con función renal alterada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, puede ser útil para controlar la función renal. El ajuste de dosis se recomienda para pacientes con insuficiencia renal (ver Dosis y administración: ajuste de la dosis). Última actualización: 2010-08-12
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