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Prograf caja ADVERTENCIA Sólo los médicos con experiencia en el tratamiento y manejo de los pacientes con trasplante de órgano inmunosupresora debe prescribir Prograf. Los pacientes que recibieron el fármaco deberá ser manejado en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuada y recursos médicos de apoyo. El médico responsable de la terapia de mantenimiento debe tener completa las informaciones necesarias para el seguimiento del paciente ver Advertencias y precauciones (5.1). Indicaciones y uso de Prograf profilaxis del rechazo de órganos en trasplante de riñón Prograf está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de riñón alogénico. Se recomienda que Prograf se utiliza de forma concomitante con azatioprina o micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides adrenales ver Estudios clínicos (14.1). Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes que reciben Prograf ver Dosis y Administración (2.6). La profilaxis del rechazo de órganos en trasplantes de hígado Prograf está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de hígado alogénicos. Se recomienda que Prograf se utiliza concomitantemente con corticosteroides adrenales ver Estudios Clínicos (14.2). Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes que reciben Prograf ver Dosis y Administración (2.6). La profilaxis del rechazo de órganos en trasplante de corazón Prograf está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes de corazón alogénicos. Se recomienda que Prograf se utiliza de forma concomitante con azatioprina o micofenolato mofetil (MMF) y corticosteroides adrenales ver Estudios Clínicos (14.3). Se recomienda la monitorización terapéutica para todos los pacientes que reciben Prograf ver Dosis y Administración (2.6). Limitaciones de uso Prograf no deben utilizarse simultáneamente con ciclosporina véase Dosis y Administración (2.5). Prograf inyección debe reservarse para pacientes que no pueden tomar Prograf cápsulas por vía oral ver Dosis y Administración (2.1) y Advertencias y precauciones (5.11). Uso con sirolimus no se recomienda en el hígado y el trasplante de corazón. La seguridad y eficacia de Prograf con sirolimus no se ha establecido en el trasplante de riñón véase Advertencias y precauciones (5.12). Prograf Dosis y administración de la dosis en adultos de riñón, el hígado o el trasplante cardiaco Se muestran las recomendaciones de dosificación oral iniciales para pacientes adultos con enfermedad renal, hepática, o de corazón, junto con recomendaciones para las concentraciones mínimas en sangre entera en la Tabla 1. La dosis inicial de Prograf debe ser no antes de 6 horas se administra después del trasplante en los pacientes con trasplante de hígado y corazón. En pacientes con trasplante renal, la dosis inicial de Prograf puede administrarse dentro de las 24 horas del trasplante, pero debe retrasarse hasta que la función renal se ha recuperado. Para la concentración sanguínea de vigilancia detalles ver Dosis y Administración (2.6). Tabla 1. Resumen de las recomendaciones de dosificación oral inicial y Observado enteros de sangre por las concentraciones en Adultos En un segundo ensayo más pequeño, la dosis inicial de tacrolimus fue de 0,15-0,2 mg / kg / día y observar las concentraciones de tacrolimus fueron 6-16 ng / ml durante el mes 1-3 y 5-12 ng / ml durante 4-12 meses ver Estudios clínicos (14.1). inyección Prograf dosis de inyección inicial debe ser utilizado sólo como una infusión IV continua y cuando el paciente no puede tolerar la administración oral de cápsulas de Prograf. Prograf inyección debe interrumpirse tan pronto como el paciente puede tolerar la administración oral de cápsulas de Prograf, por lo general dentro de 2-3 días. En un paciente que recibe una infusión IV, la primera dosis de la terapia oral debe administrarse 8-12 horas después de suspender la infusión IV. Las concentraciones mínimas observadas anteriormente descritos se refieren a la administración oral de Prograf solamente durante el seguimiento de las concentraciones de Prograf en pacientes que recibieron una inyección Prograf como una infusión IV continua puede tener alguna utilidad, las concentraciones observadas no representarán exposiciones comparables a los estimados por las concentraciones mínimas observadas en los pacientes en la terapia oral. La dosis inicial recomendada de inyección Prograf es 0,03-0,05 mg / kg / día en trasplantados de riñón e hígado y 0,01 mg / kg / día en el trasplante cardíaco en perfusión intravenosa continua. Los pacientes adultos deben recibir dosis en el extremo inferior del intervalo de dosificación. La terapia con corticosteroides adrenal concomitante se recomienda temprana post-trasplante. Las reacciones anafilácticas se han producido con los inyectables que contienen derivados de aceite de ricino, como la inyección Prograf ver Advertencias y precauciones (5.11). Dosis en pacientes pediátricos trasplante de hígado Las recomendaciones de dosificación oral inicial para pacientes pediátricos con trasplante hepático, junto con recomendaciones para las concentraciones valle en sangre se muestran en la Tabla 3. Para la concentración sanguínea de vigilancia detalles ver Dosis y Administración (2.6). Si es necesario, los pacientes pediátricos pueden comenzará con una dosis IV de 0,03-0,05 mg / kg / día. Tabla 3. Resumen de las recomendaciones de dosificación oral inicial y se observaron concentraciones valle en sangre de los niños recomendados Prograf oral inicial pacientes de trasplante de hígado Dosis pediátricas sin disfunción renal o hepática preexistente han requerido y tolerado dosis más altas que los adultos para alcanzar concentraciones en sangre similares. La experiencia en pacientes renales y trasplante de corazón pediátricos es limitada. Ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal: Debido a su potencial para la nefrotoxicidad, debe considerarse la posibilidad de dosificar Prograf en el extremo inferior del rango de dosis terapéutica en pacientes que han recibido un trasplante de hígado o corazón y tienen pre-existente insuficiencia renal. Nuevas reducciones de dosis por debajo del rango objetivo pueden ser requeridos. En pacientes con trasplante renal con oliguria postoperatoria, la dosis inicial de Prograf debe administrarse no antes de 6 horas y 24 horas después de un trasplante, pero puede retrasarse hasta que la función renal muestra evidencia de recuperación. Los ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática debido a la reducción en el aclaramiento y la vida media prolongada, los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh 10) pueden requerir dosis más bajas de Prograf. se justifica la estrecha vigilancia de las concentraciones en sangre. El uso de Prograf en pacientes con trasplante de hígado que sufren insuficiencia hepática después del trasplante puede estar asociada con un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal relacionada con las concentraciones de sangre entera altas de tacrolimus. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y la dosis debe ser considerado. Algunas evidencias sugieren que dosis más bajas se deben utilizar en estos pacientes ver Dosis y Administración (2.1), el uso en poblaciones específicas (8.7) y Farmacología clínica (12.3). Instrucciones de administración Se recomienda que los pacientes que inician la terapia oral con Prograf cápsulas si es posible. las concentraciones de tacrolimus valle en sangre de dosis iniciales y los observados para los adultos se muestran en la Tabla 1 y de la pediatría en la Tabla 3 ver Dosis y Administración (2.1. 2.2) para obtener más información de monitoreo de concentración en sangre en pacientes con trasplante de riñón ver Dosis y Administración (2.1). Es importante tomar Prograf cápsulas constantemente todos los días, ya sea con o sin alimentos debido a la presencia y composición de los alimentos disminuyen la biodisponibilidad de Prograf véase Farmacología Clínica (12.3). Los pacientes no deben comer pomelo o zumo de pomelo en combinación con Prograf ver Interacciones farmacológicas (7.2). Prograf no debe utilizarse simultáneamente con ciclosporina. Prograf o ciclosporina deben suspenderse al menos 24 horas antes de iniciar otro. En presencia de concentraciones elevadas de Prograf o la ciclosporina, la dosificación con el otro fármaco generalmente se debe retrasar aún más. En los pacientes que no pueden tomar Prograf cápsulas orales, terapia se puede iniciar con la inyección Prograf como una infusión IV continua. Si la terapia IV es necesario, la conversión de IV a Prograf oral se recomienda tan pronto como terapia oral puede ser tolerada. Esto ocurre generalmente dentro de 2-3 días. En los pacientes que recibieron una infusión IV, la primera dosis de la terapia oral debe administrarse 8-12 horas después de suspender la infusión IV. Monitoreo Terapéutico de Vigilancia de Medicamentos de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus en combinación con otros parámetros clínicos y de laboratorio se considera una ayuda esencial para el manejo del paciente para la evaluación del rechazo, la toxicidad, los ajustes de dosis y el cumplimiento. Las concentraciones valle en sangre observados se pueden encontrar en la Tabla 1. Factores que influyen en la frecuencia de la vigilancia incluyen pero no se limitan a la disfunción hepática o renal, la adición o la suspensión de medicamentos que podrían interaccionar y el tiempo de post-trasplante. seguimiento de la concentración en la sangre no es un sustituto para el seguimiento y biopsias de tejidos de función renal y hepática. Los datos de ensayos clínicos muestran que las concentraciones de tacrolimus en sangre total fueron más variable durante la primera semana post-trasplante. Los riesgos relativos de toxicidad y fallo de eficacia están relacionados con las concentraciones valle en sangre de tacrolimus. Por lo tanto, se recomienda la monitorización de las concentraciones valle en sangre para ayudar en la evaluación clínica de toxicidad y fallo de eficacia. Los métodos comúnmente usados para el ensayo de tacrolimus incluyen cromatografía líquida de alta resolución con detección por espectrometría de masas en tándem (HPLC / MS / MS) e inmunoensayos. Los inmunoensayos pueden reaccionar con los metabolitos, así como el compuesto original. Por lo tanto los resultados del ensayo obtenidos con inmunoensayos pueden tener un sesgo positivo en relación con los resultados de HPLC / MS. El sesgo puede depender del ensayo y de laboratorio específico. La comparación de las concentraciones en la literatura publicada a concentraciones de pacientes utilizando los ensayos actuales debe hacerse con un conocimiento detallado de los métodos de ensayo y matrices biológicas empleadas. La sangre entera es la matriz de elección y las muestras deben recogerse en tubos que contienen el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) anti-coagulante. La heparina anticoagulante no se recomienda debido a la tendencia a formar coágulos en el almacenamiento. Las muestras que no se analizan inmediatamente deben almacenarse a temperatura ambiente o en el refrigerador y se analizaron dentro de los 7 días de ensayo para ver instrucciones específicas. Si las muestras se deben mantener ya que deben ser congelados a -20 C durante 6 meses, con una recuperación reducida observó después de 6 meses. Preparación para inyección intravenosa Producto Prograf debe ser diluido con 0,9 Sodio inyección de cloruro o 5 inyección de dextrosa a una concentración comprendida entre 0,004 mg / ml y 0,02 mg / ml antes de su uso. solución de infusión diluida debe almacenarse en recipientes de vidrio o polietileno y debe desecharse después de 24 horas. La solución de infusión diluido no se debe almacenar en un recipiente de PVC debido a la disminución de la estabilidad y el potencial para la extracción de los ftalatos. En situaciones en las soluciones más diluidas son utilizados (por ejemplo, la dosificación pediátrica, etc.), la tubería libre de PVC del mismo modo debe ser utilizado para minimizar el potencial para la adsorción de drogas significativo en el tubo. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Debido a la inestabilidad química de tacrolimus en medios alcalinos, inyección Prograf no debe mezclarse o infundirse con soluciones de pH 9 o superior (por ejemplo, ganciclovir o aciclovir). Formas farmacéuticas y concentraciones oblongo, cápsula dura para administración oral contiene USP tacrolimus anhidra de la siguiente manera: en el cuerpo de la cápsula en el cuerpo de la cápsula en el cuerpo de la cápsula El logotipo es una letra F en una caja como se muestra en las cápsulas - 1 ml ampolla para infusión IV contiene anhidro tacrolimus USP como sigue: 5 mg / ml, solución estéril Contraindicaciones Prograf está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a tacrolimus. Prograf inyección está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al HCO-60 (polioxil 60 aceite de ricino hidrogenado). síntomas de hipersensibilidad reportados incluyen disnea, exantema, prurito y síndrome de distrés respiratorio agudo ver Reacciones adversas (6). Advertencias y Precauciones de manejo de la inmunosupresión Sólo los médicos con experiencia en el tratamiento y manejo de los pacientes de trasplante de órganos deben utilizar Prograf inmunosupresor. Los pacientes que recibieron el fármaco deberá ser manejado en instalaciones equipadas y con personal de laboratorio adecuada y recursos médicos de apoyo. Los médicos responsables de la terapia de mantenimiento deben tener completa las informaciones necesarias para el seguimiento de la paciente vea el recuadro de advertencia. Linfoma y otros tumores malignos Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Prograf, están en mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, principalmente en la piel ver el recuadro de advertencia. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de cualquier agente específico. Como es habitual en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel, la exposición a la luz solar ya la luz UV debe limitarse el uso de ropa protectora y utilizar un protector solar con un factor de protección alto. trastorno linfoproliferativo post trasplante (PTLD) ha sido reportado en los receptores de trasplantes de órganos inmunosuprimidos. La mayoría de los eventos PTLD aparecer relacionada con infección por el virus de Epstein Barr (EBV). El riesgo de PTLD parece mayor en aquellas personas que son seronegativos EBV, una población que incluye a muchos niños pequeños. Infecciones graves los pacientes que reciben inmunosupresores, incluyendo Prograf, tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y las infecciones por protozoos, incluyendo infecciones oportunistas see BOXED de advertencia y Advertencias y precauciones (5.4. 5.5). Estas infecciones pueden conducir a graves, incluso fatales, los resultados. Debido al peligro de supresión excesiva del sistema inmunológico que puede aumentar la susceptibilidad a la infección, el tratamiento inmunosupresor combinación debe utilizarse con precaución. Poliomavirus Infecciones Los pacientes recibían inmunosupresores, incluyendo Prograf, están en mayor riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo infecciones por el virus del polioma. infecciones por el virus del polioma en pacientes trasplantados pueden tener graves, ya veces fatales, los resultados. Estos incluyen la nefropatía asociada al poliomavirus (PVAN), sobre todo debido a la infección por virus BK, y asociada con el virus JC leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), que se han observado en pacientes tratados con tacrolimus ver Reacciones Adversas (6.2). PVAN se asocia con resultados graves, incluyendo deterioro de la función renal y del injerto pérdida renal ver Reacciones Adversas (6.2). La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes con riesgo de PVAN. Los casos de PML han sido reportados en pacientes tratados con Prograf. PML, que es a veces mortal, comúnmente se presenta con hemiparesia, apatía, confusión, deficiencias cognitivas y ataxia. Los factores de riesgo para PML incluyen el tratamiento con terapias inmunosupresoras y deterioro de la función inmune. En pacientes inmunodeprimidos, los médicos deben considerar la LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que informaron de síntomas neurológicos y la consulta con un neurólogo debe ser considerada como clínicamente indicado. Las reducciones en la inmunosupresión deben ser considerados para los pacientes que presenten evidencia de PVAN o LMP. Los médicos también deben considerar el riesgo de que la reducción de la inmunosupresión representa al aloinjerto funcionamiento. El citomegalovirus (CMV) Infecciones Los pacientes recibían inmunosupresores, incluyendo Prograf, están en mayor riesgo de desarrollar la viremia por CMV y la enfermedad por CMV. El riesgo de enfermedad por CMV es más alta entre los receptores de trasplante seronegativos para CMV en el momento del trasplante que reciben un injerto de un donante CMV seropositivos. enfoques terapéuticos para la limitación de la enfermedad por CMV existen y deben ser proporcionados de manera rutinaria. La monitorización del paciente puede ayudar a detectar pacientes con riesgo de enfermedad por CMV. Se debería considerar la posibilidad de reducir la cantidad de inmunosupresión en los pacientes que desarrollan viremia por CMV y / o enfermedad por CMV. Nueva aparición de la diabetes después del trasplante Prograf se demostró que causaba nueva aparición de diabetes mellitus en los ensayos clínicos de los riñones, el hígado y el trasplante de corazón. Aparición de la diabetes después del trasplante puede ser reversible en algunos pacientes. pacientes con trasplante renal negros e hispanos tienen un mayor riesgo. Las concentraciones de glucosa en sangre deben vigilarse estrechamente en pacientes tratados con Prograf ver Reacciones Adversas (6.1). La nefrotoxicidad Prograf, al igual que otros inhibidores de la calcineurina, puede causar nefrotoxicidad aguda o crónica, especialmente cuando se utiliza en altas dosis. nefrotoxicidad aguda a menudo se relaciona con la vasoconstricción de la arteriola aferente renal, se caracteriza por el aumento de la creatinina sérica, hiperpotasemia y / o una disminución en la producción de orina, y es normalmente reversible. nefrotoxicidad calcineurina-inhibidor crónica se asocia con un aumento de la creatinina sérica, disminución de riñón de la vida del injerto, y los cambios histológicos característicos observados en la biopsia renal los cambios asociados con la nefrotoxicidad de la calcineurina-inhibidor crónica son típicamente progresiva. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser monitoreados de cerca como puede ser necesario reducir la dosis de Prograf. En los pacientes con elevaciones persistentes de la creatinina sérica que no responden a ajustar la dosis, debe considerarse la posibilidad de cambiar a otra terapia inmunosupresora. Basado en términos reportados reacciones adversas relacionadas con la disminución de la función renal, se informó de la nefrotoxicidad en aproximadamente 52 de los pacientes de trasplante de riñón y en el 40 y 36 de los pacientes de trasplante de hígado que reciben Prograf en los EE. UU. y ensayos aleatorios europeos, respectivamente, y en 59 de los pacientes de trasplante de corazón en un ensayo aleatorio Europea véase Reacciones adversas (6.1). Debido a la posibilidad de aditivo o sinérgico deterioro de la función renal, se debe tener cuidado cuando se administre Prograf con fármacos que pueden estar asociados con la disfunción renal. Estos incluyen, pero no se limitan a, aminoglucósidos, ganciclovir, anfotericina B, cisplatino, nucleótidos inhibidores de transcriptasa inversa (por ejemplo tenofovir) e inhibidores de proteasa (por ejemplo, ritonavir, indinavir). Del mismo modo, se debe tener precaución cuando se administre con inhibidores de CYP3A4 tales como antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol), bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamilo), y antibióticos macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, troleandomicina) que se traducirá en un aumento de las concentraciones de tacrolimus en sangre entera debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus ver Interacciones farmacológicas (7.3. 7.4. 7.5. 7.6). Neurotoxicidad Prograf puede causar un espectro de neurotoxicidades, en particular cuando se utiliza en altas dosis. Los neurotoxicidad más graves incluyen síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), delirio y coma. Los pacientes tratados con tacrolimus se han reportado para desarrollar PRES. Los síntomas que indican PRES incluyen dolor de cabeza, alteración del estado mental, convulsiones, alteraciones visuales y la hipertensión. El diagnóstico se puede confirmar mediante procedimiento radiológico. Si PRES se sospecha o se diagnostica, el control de la presión arterial debe ser mantenida y se recomienda una reducción inmediata de la inmunosupresión. Este síndrome se caracteriza por la reversión de los síntomas tras la reducción o interrupción de la inmunosupresión. Coma y delirio, en ausencia de PRES, también se han asociado con altas concentraciones plasmáticas de tacrolimus. Convulsiones han ocurrido en pacientes adultos y pediátricos que reciben Prograf ver Reacciones adversas (6.1). neurotoxicidad menos graves, incluyen temblores, parestesias, dolor de cabeza, y otros cambios en la función motora, el estado mental y la función sensorial ver Reacciones Adversas (6.1). Tremor y dolor de cabeza se han asociado con las concentraciones de sangre total altos de tacrolimus y pueden responder a la dosis más baja. La hiperpotasemia La hiperpotasemia se ha reportado con el uso de Prograf. los niveles séricos de potasio deben ser controlados. La consideración cuidadosa se debe dar antes de su uso de otros agentes también asociados con hiperpotasemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina) durante el tratamiento con Prograf ver Reacciones Adversas (6.1). Hipertensión La hipertensión es un efecto adverso común de la terapia Prograf y puede requerir tratamiento antihipertensivo ver Reacciones Adversas (6.1). El control de la presión arterial se puede lograr con cualquiera de los agentes antihipertensivos comunes, a pesar de una cuidadosa consideración debe darse antes de su uso de agentes antihipertensivos asociados con hiperpotasemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina) véase Advertencias y precauciones ( 5.9). Los agentes bloqueadores de canales de calcio pueden aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre y por lo tanto requieren reducción de la dosis de Prograf ver Interacciones farmacológicas (7.5). Las reacciones anafilácticas con reacciones anafilácticas Prograf de inyección se han producido con los inyectables que contienen derivados de aceite de ricino, incluyendo Prograf, en un pequeño porcentaje de los pacientes (0,6). La causa exacta de estas reacciones no se conoce. Prograf inyección debe reservarse para pacientes que no pueden tomar cápsulas de Prograf ver Indicaciones y uso (1.4). Los pacientes que recibieron la inyección Prograf deben estar bajo observación continua durante al menos los primeros 30 minutos tras el inicio de la infusión y a intervalos frecuentes a partir de entonces. Si se presentan signos o síntomas de la anafilaxia, la perfusión debe interrumpirse. Una solución acuosa de epinefrina debe estar disponible en la cabecera del paciente, así como una fuente de oxígeno. El uso con Sirolimus La seguridad y eficacia de Prograf con sirolimus no se ha establecido en pacientes con trasplante renal. El uso de sirolimus con Prograf en estudios de pacientes con trasplante de hígado de novo se asoció con un exceso de mortalidad, pérdida del injerto, y trombosis de la arteria hepática (HAT) y no se recomienda ver Indicaciones y uso (1.4). El uso de sirolimus (2 mg por día) con Prograf en pacientes con trasplante de corazón en un ensayo estadounidense se asoció con un mayor riesgo de deterioro de la función renal, complicaciones de la cicatrización, y la diabetes postrasplante mellitus insulino-dependiente, y no se recomienda ver Estudios Clínicos (14.3). El uso con CYP3A4 inhibidores e inductores Cuando se coadministra Prograf con fuertes del CYP3A4 inhibidores (por ejemplo, telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina) e inductores fuertes (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) ajustes en el régimen de dosis de Prograf y monitoreo frecuente subsecuente de tacrolimus en sangre entera concentraciones mínimas y las reacciones adversas asociadas con tacrolimus se recomienda ver Interacciones farmacológicas (7). La prolongación del intervalo QT Prograf puede prolongar el intervalo QT / QTc y puede causar torsade de pointes. Evitar Prograf en pacientes con síndrome de QT largo congénito. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, que toman ciertos medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT, y aquellos con alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, considerar la obtención de electrocardiogramas y seguimiento de electrolitos (magnesio, potasio, calcio ) periódicamente durante el tratamiento. Cuando se coadministra Prograf con otros sustratos y / o inhibidores de CYP3A4, que también tienen el potencial de prolongar el intervalo QT, una reducción en la dosis de Prograf, control frecuente de las concentraciones de tacrolimus en sangre total, y el seguimiento de prolongación del intervalo QT se recomienda. El uso de Prograf con amiodarona se ha informado a provocar un aumento de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus entero con o sin simultánea prolongación del intervalo QT ver Interacciones farmacológicas (7). Infarto de miocardio Hipertrofia La hipertrofia se ha descrito en lactantes, niños y adultos, especialmente aquellos con concentraciones valle de tacrolimus alta, y por lo general se manifiesta por un aumento concéntricos ecocardiográficamente demostrado en la pared posterior del ventrículo izquierdo y el grosor del tabique interventricular. Esta condición aparece reversible en la mayoría de los casos siguientes reducción de la dosis o interrupción de la terapia. En los pacientes que desarrollan insuficiencia renal o manifestaciones clínicas de la disfunción ventricular durante el tratamiento Prograf, la evaluación ecocardiográfica debe ser considerado. Si se diagnostica una hipertrofia miocárdica, se deben considerar reducir la dosis o la interrupción del Prograf ver Reacciones Adversas (6.2). Inmunizaciones El uso de vacunas vivas debe evitarse durante el tratamiento con tacrolimus ejemplos incluyen (sin limitarse a) los siguientes: la gripe intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, fiebre tifoidea y Ty21a vacunas. Los casos puros aplasia de glóbulos rojos de aplasia pura de células rojas (APCR) han sido reportados en pacientes tratados con tacrolimus. Un mecanismo para PRCA tacrolimus inducida no ha sido dilucidado. Todos los pacientes informaron de factores de riesgo de AEP, como la infección por parvovirus B19, enfermedad subyacente, o medicaciones concomitantes asociados con esta metodología. Si se diagnostica PRCA, la interrupción del Prograf debe considerarse ver Reacciones Adversas (6.2). Perforación gastrointestinal La perforación gastrointestinal se ha informado en pacientes tratados con Prograf todos los casos reportados fueron considerados como una complicación de la cirugía de trasplante o acompañados por una infección, divertículo, o neoplasia maligna. A medida que la perforación gastrointestinal puede ser grave o potencialmente mortal, el tratamiento médico / quirúrgico adecuado debería efectuarse sin demora véase Reacciones adversas (6.1). Reacciones adversas Las siguientes reacciones graves y por lo demás importantes adversas a medicamentos se discuten en mayor detalle en otras secciones de etiquetado: Estudios clínicos experiencia porque se llevan a cabo ensayos clínicos en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Además, los ensayos clínicos no fueron diseñados para establecer diferencias comparativas en grupos de estudio con respecto a las reacciones adversas se analizan a continuación. La incidencia de reacciones adversas se determinó en tres ensayos aleatorizados con trasplante renal. Uno de los ensayos utilizaron azatioprina (AZA) y corticosteroides y dos de los ensayos utilizados micofenolato mofetil (MMF) y la asociación de corticoides para la inmunosupresión de mantenimiento. inmunosupresión basada en Prograf en combinación con azatioprina y corticosteroides después de un trasplante de riñón se evaluó en un ensayo donde 205 pacientes recibieron inmunosupresión basada Prograf y 207 pacientes recibieron inmunosupresión basada en ciclosporina. La población del estudio tenían una edad media de 43 años (mean12 años en el brazo ciclosporina), la distribución fue de 61 hombres, y la composición era blanco (58), Negro (25), hispanos (12) y Otros (5). La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas más comunes (30) observados en pacientes con trasplante renal tratados con Prograf son: infección, temblores, hipertensión arterial, la función renal anormal, estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, dolor abdominal, insomnio, náuseas, hipomagnesemia, infección del tracto urinario, hipofosfatemia, periférica edema, astenia, dolor, hiperlipidemia, hiperkalemia y anemia. Las reacciones adversas que se produjeron en 15 de los pacientes con trasplante renal tratados con Prograf en combinación con azatioprina se presentan a continuación: Tabla 4. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en 15 de los pacientes tratados con Prograf en conjunción con azatioprina (AZA) Se realizaron dos ensayos para Prograf inmunosupresión basada en conjunción con MMF y corticosteroides. En el ensayo no estadounidense (Estudio 1), la incidencia de reacciones adversas se basa en 1195 pacientes con trasplante renal que recibieron Prograf (Grupo C, N403), o uno de los dos ciclosporina (CsA) regímenes (Grupo A, N384 y el grupo B , n408) en combinación con MMF y corticosteroides todos los pacientes, excepto los que están en uno de los dos grupos de ciclosporina, también recibió la inducción con daclizumab. La población del estudio tenían una edad media de 46 años (rango 17 y 76), la distribución fue de 65 hombres, y la composición fue de 93 caucásica. La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas que se produjeron en 10 de los pacientes con trasplante renal tratados con Prograf en conjunción con MMF en el Estudio 1 Nota: Este ensayo se llevó a cabo en su totalidad fuera de los Estados Unidos. Tales ensayos a menudo reportan una menor incidencia de reacciones adversas en comparación con los ensayos de Estados Unidos se presentan a continuación: Tabla 5. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en 10 de los pacientes tratados con Prograf en conjunción con MMF (Estudio 1) Clave: Grupo A CsA / MMF / CS, B CsA / MMF / CS / daclizumab, C Tac / MMF / CS / daclizumab CsA ciclosporina, CS Los corticosteroides, Tac tacrolimus, micofenolato MMF micofenolato Prograf (Grupo C) La ciclosporina (Grupo A) La ciclosporina (Grupo B) Infección del tracto urinario en el ensayo de Estados Unidos (estudio 2) con la inmunosupresión basada en Prograf en conjunción con MMF y corticosteroides, 424 pacientes con trasplante renal recibieron Prograf (n212) o ciclosporina (n212) en combinación con MMF 1 gramo dos veces al día, la inducción basiliximab y corticosteroides. La población del estudio tenía una edad media de 48 años (límites del 17 a 77), la distribución fue del 63 masculino, y la composición era blanco (74), Negro (20), Asia (3) y otros (3). La información post-trasplante de 12 meses a partir de este ensayo se presenta a continuación. Las reacciones adversas que se produjeron en 15 de los pacientes con trasplante renal tratados con Prograf en conjunción con MMF en el estudio 2 se presentan a continuación: Tabla 6. Trasplante de riñón: Las reacciones adversas que se presentaron en 15 de los pacientes tratados con Prograf en conjunción con MMF (Estudio 2) Lesión, Trastornos de envenenamiento, y complicaciones de procedimientos lugar de la incisión complicación Trastornos metabólicos y nutricionales Trastornos del sistema Nervioso sangre y del sistema linfático del tracto urinario creatinina infección de la sangre aumentó menos frecuentemente observado reacciones adversas en los dos pacientes con trasplante de hígado y de trasplante de riñón se describen en la subsección Con menos frecuencia reacciones adversas. Hubo dos ensayos aleatorizados comparativos de trasplante hepático. En el ensayo de EE. UU., 263 pacientes adultos y pediátricos recibieron tacrolimus y esteroides y 266 pacientes recibieron tratamiento inmunosupresor basado en ciclosporina (CsA / AZA). La población del estudio tenían una edad media de 44 años (rango de 0,4 a 70 por), la distribución fue de 52 hombres, y la composición era blanco (78), Negro (5), Asia (2), hispanos (13) y Otros (2) . En el ensayo europeo, 270 pacientes recibieron tacrolimus y esteroides y 275 pacientes recibieron CsA / AZA. La población del estudio tenían una edad media de 46 años (rango de 15 a 68), la distribución fue de 59 hombres, y la composición era blanco (95,4), Negro (1), Asia (2) y Otros (2). La proporción de pacientes que informaron más de un evento adverso fue 15 en pacientes tratados con tacrolimus (resultados de los ensayos combinados) se presentan a continuación para los dos ensayos controlados en trasplante de hígado. Las reacciones adversas más comunes (40) observados en pacientes con trasplante hepático tratados con Prograf son: temblor, dolor de cabeza, diarrea, hipertensión, náuseas, función renal anormal, dolor abdominal, insomnio, parestesia, anemia, dolor, fiebre, astenia, hipercaliemia, hipomagnesemia e hiperglucemia. Todos ellos se producen con la administración oral y IV de Prograf y algunos pueden responder a una reducción en la dosificación (por ejemplo, temblor, cefalea, parestesia, hipertensión). La diarrea se asocia a veces con otros problemas gastrointestinales tales como náuseas y vómitos. Tabla 7. El trasplante de hígado: Las reacciones adversas que se presentaron en 15 de los pacientes tratados con Prograf menos reacciones adversas que se observan con frecuencia en los pacientes con trasplante hepático y trasplante renal se describe en la subsección Con menos frecuencia reacciones adversas. Se determinó la incidencia de reacciones adversas sobre la base de dos ensayos en el trasplante cardíaco ortotópico primaria. En un ensayo realizado en Europa, 314 pacientes recibieron un régimen de inducción de anticuerpos, los corticosteroides y azatioprina (AZA) en combinación con Prograf (n157) o ciclosporina (N157) durante 18 meses. La población del estudio tenía una edad media de 51 años (rango 18 a 65 años), la distribución fue de 82 hombres, y la composición era blanco (96), Negro (3) y otra (1). Las reacciones adversas más comunes (15) observados en pacientes con trasplante de corazón tratados con Prograf son: alteración de la función renal, la hipertensión, la diabetes mellitus, la infección por CMV, temblor, hiperglucemia, leucopenia, infecciones, anemia, bronquitis, derrame pericárdico, la infección del tracto urinario y la hiperlipemia . Reacciones adversas en pacientes con trasplante de corazón en el ensayo europeo se presentan a continuación: Tabla 8. Trasplante de Corazón: Las reacciones adversas que se presentaron en 15 de los pacientes tratados con Prograf en conjunción con azatioprina (AZA) de cuerpo entero como un riñón Trastornos metabólicos y nutricionales Hematológicas y del sistema linfático la función anormal infección del tracto urinario en el ensayo europeo, las concentraciones mínimas de ciclosporina estaban por encima del rango objetivo predefinido (es decir, de 100 a 200 ng / ml) en el día 122 y más allá en el 32 a 68 de los pacientes en el brazo de tratamiento con ciclosporina, mientras las concentraciones valle de tacrolimus estaban dentro del rango de ataque predefinida (es decir, 5 a 15 ng / ml) en el 74 a 86 de los pacientes del grupo de tratamiento con tacrolimus. En un ensayo de Estados Unidos, la incidencia de reacciones adversas se basó en los pacientes de trasplante 331 del corazón que recibieron corticosteroides y Prograf en combinación con sirolimus (n109), Prograf en combinación con MMF (n107) o ciclosporina modificado en combinación con MMF (n115) para 1 año. La población del estudio tenían una edad media de 53 años (rango 18 a 75 años), la distribución fue de 78 hombres, y la composición era blanco (83), Negro (13) y otros (4). Sólo reacciones adversos emergentes del tratamiento específicos seleccionados se recogieron en el ensayo trasplante de corazón EE. UU.. Esas reacciones que fueron reportados a un ritmo de 15 o mayor en los pacientes tratados con Prograf y MMF incluyen los siguientes: cualquier objetivo reacciones adversas (99), hipertensión (89), la hiperglucemia que requieren terapia hipoglucemiante (70). . hipertrigliceridemia (65), anemia (hemoglobina 75.000 células / MCL (19), y otras infecciones oportunistas (15) Otras reacciones adversas derivadas del tratamiento específicas en los pacientes tratados con Prograf se produjo a una velocidad de menos de 15, e incluyen los siguientes: características cushingoides, problemas de cicatrización de la herida, hiperpotasemia, la infección por cándida, y la infección por CMV / síndrome. nueva aparición de la diabetes después del trasplante de la nueva aparición de la diabetes después del trasplante (NODAT) se define como un compuesto de la glucosa plasmática en ayunas de 30 días o el uso de hipoglucemiantes orales. En un ensayo en pacientes con trasplante renal (Estudio 2), NODAT se observó en 75 en el Prograf tratados y 61 en los pacientes tratados-Neoral sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus (Tabla 9) ver Estudios clínicos (14.1). Tabla 9. Incidencia de la nueva aparición de la diabetes después del trasplante a 1 año en receptores de trasplante renal en un ensayo de fase 3 (Estudio 2) en los primeros ensayos de Prograf, post-Trasplante de la Diabetes Mellitus (DMPT) se evaluó con un criterio más limitados de los pacientes sin historia previa de insulina de la diabetes mellitus dependiente o no insulino dependiente diabetes mellitus. Los datos se presentan en las Tablas 10 a 13. DMPT se informó en 20 de Prograf / azatioprina (AZA) tratados con pacientes con trasplante renal, sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus en un ensayo de fase 3 (Tabla 10). El tiempo medio de aparición de DMPT fue de 68 días. dependencia de la insulina fue reversible en 15 de estos pacientes PTDM en un año y en 50 a los 2 años después del trasplante. pacientes con trasplante renal negros e hispanos estaban en un mayor riesgo de desarrollo de DMPT (Tabla 11). Tabla 10. Incidencia de Post-Transplante de Diabetes Mellitus y uso de insulina a los 2 años en receptores de trasplante renal en un ensayo de fase 3 utilizando azatioprina (AZA) El uso de la insulina durante 30 o más días consecutivos, con 5 brecha de día, sin una historia previa de insulino-dependiente diabetes mellitus o diabetes no insulino dependiente mellitus. Los pacientes sin historia previa al trasplante de la diabetes mellitus Nueva PTDM inicio. 1ª Año Aún dependiente de la insulina a un año en los pacientes sin historia previa de diabetes de nueva aparición PTDM postal 1 año Los pacientes con DMPT a los 2 años Tabla 11. Desarrollo de Post-Transplante de Diabetes Mellitus por raza o etnia y por grupo de tratamiento durante el primer año después del trasplante de riñón en un ensayo de fase 3 uso de la insulina durante 30 o más días consecutivos, con 5 brecha de día, sin una historia previa de diabetes insulino-dependiente mellitus o diabetes no insulino dependiente mellitus. PTDM dependiente de la insulina se informó en el 18 y 11 de los pacientes con trasplante hepático tratados con Prograf y fue reversible en el 45 y 31 de estos pacientes a 1 año después del trasplante, en los ensayos aleatorios de Estados Unidos y Europa, respectivamente, (Tabla 12). La hiperglucemia se asocia con el uso de Prograf en el 47 y 33 de los receptores de trasplante de hígado en los EE. UU. y ensayos aleatorios europeos, respectivamente, y puede requerir tratamiento véase Reacciones Adversas (6.1). Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes. Estos pacientes deben ser monitoreados de cerca y la dosis debe ser considerado. Los ingredientes inactivos incluyen lactosa monohidrato NF, hipromelosa USP, NF croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio NF. La cubierta de la cápsula contiene 0,5 mg de gelatina NF, dióxido de titanio USP y óxido férrico NF, la cubierta de la cápsula 1 mg contiene NF gelatina y dióxido de titanio USP, y la cáscara de la cápsula 5 mg contiene gelatina NF, dióxido de titanio USP y NF óxido férrico. Prograf también está disponible como una solución estéril (inyección tacrolimus) que contiene el equivalente de 5 mg anhidro USP tacrolimus en 1 ml para la administración por infusión intravenosa. Cada ml contiene polioxil 60 aceite de ricino hidrogenado (HCO-60), 200 mg, y alcohol deshidratado, USP, 80,0 v / v. inyección Prograf debe ser diluido con 0,9 Sodio inyección de cloruro o 5 inyección de dextrosa antes de su uso. Tacrolimus, anteriormente conocido como FK506, es el ingrediente activo en Prograf. Tacrolimus es un macrólido inmunosupresor producido por Streptomyces tsukubaensis. La estructura química de tacrolimus es: tacrolimus tiene una fórmula empírica de C 44 H 69 NO 12 H 2 O y un peso fórmula de 822,03. Tacrolimus aparece como cristales blancos o polvo cristalino. Es prácticamente insoluble en agua, soluble en etanol, y muy soluble en metanol y cloroformo. La evidencia experimental sugiere que el tacrolimus se une a una proteína intracelular, FKBP-12. a continuación, se forma un complejo de tacrolimus-FKBP-12, calcio, calmodulina, y calcineurina y la actividad de la fosfatasa de la calcineurina inhibe. Este efecto puede evitar la desfosforilación y translocación del factor nuclear de células T activadas (NF-AT), un componente nuclear pensado para iniciar la transcripción de genes para la formación de linfocinas (tales como la interleuquina-2, interferón gamma). El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos T (es decir, la inmunosupresión). En los animales, tacrolimus se ha demostrado para suprimir cierta inmunidad humoral y, en mayor medida, las reacciones mediadas por células tales como el rechazo de aloinjerto, hipersensibilidad de tipo retardado, la artritis inducida por colágeno, la encefalomielitis alérgica experimental, y enfermedad injerto contra huésped. actividad Farmacocinética Tacrolimus se debe principalmente a la droga madre. Los datos farmacocinéticos indican que las concentraciones de sangre entera en lugar de las concentraciones plasmáticas sirven como el compartimiento de muestreo más apropiado para describir la farmacocinética de tacrolimus. Tacrolimus concentraciones máximas en sangre (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) parecían aumentar de una manera proporcional a la dosis en 18 voluntarios sanos en ayunas de recibir una dosis oral única de 3, 7, y 10 mg. En 18 pacientes con trasplante renal, las concentraciones valle de tacrolimus de 3 a 30 ng / ml medidos a las 10-12 horas después de la dosis (C min) se correlacionaron bien con las AUC (coeficiente de correlación de 0,93). En 24 pacientes con trasplante de hígado en un rango de concentración de 10 a 60 ng / ml, el coeficiente de correlación fue 0,94. En 25 pacientes con trasplante de corazón más de un intervalo de concentración de 2-24 ng / ml, el coeficiente de correlación fue 0,89 después de una dosis oral de 0,075 o 0,15 mg / kg / día en el estado estacionario. La presencia y composición de los alimentos disminuyeron tanto la tasa y grado de absorción tacrolimus cuando se administra a 15 voluntarios sanos. El efecto fue más pronunciado con una comida rica en grasa (848 kcal, 46 de grasa): medios de AUC y Cmax se redujo 37 y 77, respectivamente Tmáx se alargó 5 veces. Una comida rica en hidratos de carbono (668 kcal, 85 de carbohidratos) disminuyó el AUC y Cmax media por 28 y 65, respectivamente. En voluntarios sanos (N16), el tiempo de la comida también afectó la biodisponibilidad tacrolimus. Cuando se administra inmediatamente después de la comida, la media de Cmax se redujo de 71 años, y la media de AUC se redujo 39, en relación con la condición de ayuno. Cuando se administra 1,5 horas después de la comida, la media de C max se redujo 63, y la media de AUC se redujo 39, en relación con la condición de ayuno. Tacrolimus se une principalmente a la albúmina y la glicoproteína alfa-1-ácido, y tiene un alto nivel de asociación con los eritrocitos. La distribución de tacrolimus entre sangre entera y plasma depende de varios factores, tales como el hematocrito, la temperatura en el momento de la separación de plasma, la concentración de fármaco, y la concentración de proteína de plasma. Se ha propuesto una vía metabólica que conduce a la formación de 8 metabolitos posibles. La desmetilación y la hidroxilación fueron identificados como los principales mecanismos de biotransformación in vitro. El principal metabolito identificado en las incubaciones con microsomas hepáticos humanos es tacrolimus 13-desmetil. En estudios in vitro, un metabolito 31-desmetil se ha informado que tienen la misma actividad que tacrolimus. La rifampicina. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o su tratamiento. Usted no debe hacer ambas cosas. Informe a su médico sobre todos los medicamentos que toma, incluidos los medicamentos con y sin receta, vitaminas y suplementos de hierbas. Conozca los medicamentos que toma. Mantenga una lista de sus medicamentos y se muestran con su médico y farmacéutico cuando reciba un nuevo medicamento. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño. Si desea más información, hable con su médico.
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